臨床試驗(yàn)通常采用中試規(guī)模樣品，其體外釋放行為可以產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為。臨床試驗(yàn)可以驗(yàn)證樣品的體外釋放行為，而且可以通過體內(nèi)血藥濃度測(cè)定結(jié)果和臨床試驗(yàn)結(jié)果來支持體外釋放限度的合理性。一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得超過20％（即±10％）。在某些情況下，偏差浮動(dòng)可以適當(dāng)放寬至25％以內(nèi)。如果超過25％的限度，則可能會(huì)影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為。在這種情況下，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間的生物等效性。對(duì)于某些制劑，如果在一定時(shí)間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級(jí)釋放（例如從4至12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放5％），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除上述三個(gè)檢測(cè)點(diǎn)外，還應(yīng)增加釋藥速率指標(biāo)，即每小時(shí)的釋放百分率。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團(tuán)隊(duì)，主要通過項(xiàng)目引進(jìn)的方式組建。安徽藥物合成研究單位

在必要的情況下，為了進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的安全性和有效性，可能需要進(jìn)行動(dòng)物或人體試驗(yàn)。這些情況包括以下幾種：如果研制的產(chǎn)品或已上市產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和數(shù)量明顯不同；其次，如果只通過體外研究無法準(zhǔn)確說明兩者在體內(nèi)的一致性；還有，如果產(chǎn)品的中使用了與已上市產(chǎn)品不同的輔料，或者輔料使用量超出常規(guī)用量，可能存在安全性方面的擔(dān)憂。進(jìn)行安全性和有效性研究的試驗(yàn)方法應(yīng)該經(jīng)過充分驗(yàn)證，可以參考已有的化學(xué)藥物安全性和有效性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則。此外，生物等效性研究是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中的重要內(nèi)容，可以參考《化學(xué)藥品制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。浙江藥物合成研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條。

制備藥物中間體時(shí)，可將17a-羥基黃體酮的C21位，引入碘原子，以提高反應(yīng)活性并便于生成糖皮質(zhì)醋酸可的松。通過鹵素反應(yīng)來制備含有不同生理活性的有機(jī)藥物，如藥氯霉素、諾氟沙星、抗藥氟尿嘧啶和擬腎上腺素藥克侖特羅等。鹵素原子在某些情況下可作為保護(hù)基或阻斷基，提高反應(yīng)選擇性。在藥物合成過程中，鹵素加成反應(yīng)尤為重要，氯或溴素可對(duì)烯烴加成，有機(jī)氯或溴化物也常被用作藥物合成的重要中間體。此外，有機(jī)化合物中的氫原子被其他原子或基團(tuán)所代替的反應(yīng)稱為取代反應(yīng)，而被其他原子或基團(tuán)代替的原子或基團(tuán)也可發(fā)生置換反應(yīng)。。

如果釋放條件過于激烈，可能無法區(qū)分因?yàn)榛蚬に嚥煌鸬尼尫判袨榈淖兓?。因此，一般建議選擇較為溫和的條件，以增強(qiáng)方法的區(qū)分能力。在研究過程中，需要綜合考慮各種外部條件對(duì)釋放行為的影響，通常需要對(duì)儀器、釋放介質(zhì)和轉(zhuǎn)速等進(jìn)行詳細(xì)考察。在選擇儀器裝置時(shí)，應(yīng)考慮具體的劑型和可能的釋藥機(jī)制。一般情況下，建議使用藥典收錄的儀器裝置進(jìn)行釋放度檢查。片劑通常傾向于選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊和可能會(huì)漂浮的制劑。如果使用其他特殊儀器裝置，需要提供充分的依據(jù)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。

本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三個(gè)方面。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中，本指導(dǎo)原則主要強(qiáng)調(diào)了整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。2.在國家藥品研究的基本原則中，“安全、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則。然而，在和已上市藥品等同的藥品研究中，需要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全、有效、質(zhì)量可控。這種證明一般采用“對(duì)比研究”的方法，也是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院不墨守成規(guī)，勇于創(chuàng)新，敢于挑戰(zhàn)。安徽藥物合成研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS認(rèn)可、CMA資質(zhì)。安徽藥物合成研究單位

鹵化反應(yīng)的定義：將鹵素原子引入有機(jī)化合物分子中的反應(yīng)稱為鹵化反應(yīng)。根據(jù)引入的鹵素種類不同，可分為氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)。由于不同種類鹵素的活性和碳-鹵鍵的穩(wěn)定性差異等因素，氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)各具特點(diǎn)。其中，氯化和溴化反應(yīng)較為常見。近年來，隨著含氟藥物在臨床應(yīng)用中的增加，引起了對(duì)氟化反應(yīng)的關(guān)注。通過引入鹵素原子，可以改變有機(jī)化合物的理化性質(zhì)和生理活性，并且它們可以容易地轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，或者通過還原反應(yīng)去除。因此，鹵化反應(yīng)在藥物合成中具有大量的應(yīng)用。安徽藥物合成研究單位